アレルギー体質・気管支喘息と新型コロナの重症化の関連は、どこまでわかっているか？

以下、論文紹介と解説です。

Carr TF, Kraft M. Asthma and atopy in COVID-19: 2021 updates. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2022; 149:562-4.

新型コロナと気管支喘息・アレルギー体質との関連に関し、最近の報告ををレビューした。

■ SARS-CoV-2のパンデミックは、患者とその医療従事者に前例のない困難をもたらした。

■ そして気管支喘息は、ウイルスによる増悪しやすい疾患である。

■ 喘息やアレルギー体質が、呼吸不全、集中治療の必要性、死亡など、より重篤なCOVID-19疾患関連の転帰のリスク因子としてどの程度あるのかに、大きな関心が寄せられている。

■ さらに、ステロイドや生物学的製剤など、喘息やアレルギーに対する治療がこれらのリスクに与える潜在的な影響についても明らかにされていない。

■ この疾患に関するメカニズムから疫学までの研究により、喘息患者やその家族、医師が懸念している主要な分野に光が当てられるようになってきた。

喘息／重症喘息におけるCOVID19のリスク

■ COVID-19患者の初期の記述的コホート研究では、喘息やアトピー性疾患の発生率が低いことが報告されていた。

■ Bloomらは、International Severe Acute Respiratory and Emerging Infection Consortium World Health Organization Clinical Characterisation Protocol United Kingdom研究で把握された、2020年1月から8月にイングランド、スコットランド、ウェールズ全域でCOVID-19で入院した全患者のデータを発表した。

■ この集団は、喘息および/または慢性肺疾患患者を特定し、人口統計、併存症、投薬で調整して死亡率を測定した。

■ 吸入ステロイド、長時間作用型β刺激剤、そして3種類目の維持療法薬を使用している患者を重症喘息とした。

■ すると、喘息患者は喘息のない患者に比べて重症者管理治療を必要とする可能性が高く、死亡率は喘息のない患者に比べて重症喘息患者でのみ上昇した（16～49歳の調整ハザード比 1.96[95％CI 1.25～3.08]、50歳以上の患者のハザード比 1.24[95％CI 1.04～1.49]）。

■ より年齢の高い喘息患者では，入院前2週間以内の吸入ステロイドの使用は，喘息治療薬を使用していない患者に比べて死亡率の低下と関連していた。

■ これらのデータは、吸入ステロイドの使用ではなく、重症喘息がこの感染症の有害な転帰のリスク因子である可能性を示唆している。

■ 対照的に、2020年3月から6月にニューヨークのMount Sinai Health Systemに来院した入院患者および外来患者を対象としたレトロスペクティブ研究で、喘息のある患者とない患者の転帰を評価した。

■ すると、COVID-19の重症度、併存疾患、治療法を調整した結果、喘息患者は、喘息ではない患者に比べて、死亡率、入院・集中治療室への入室率が低かった。

■ さらに別のコホートを対象とした研究の結果も発表されており、その方法や結果はさまざまであるものの、喘息はCOVID-19関連の死亡率の一貫した危険因子ではないようだった。

■ Terryらは、喘息患者におけるCOVID-19の有病率と重症度を地域別に調査した世界中の150件の研究のメタ解析を行った。

■ コホート内の喘息患者の割合は地域によってさまざまだったが、喘息の診断とCOVID-19の疾患診断や重症度に明確な関係はなかった。

■ これらのデータを総合すると、喘息とCOVID-19疾患リスクの関係は複雑であり、喘息の有無、基礎疾患である肺疾患の重症度、使用している治療法、さらには2型炎症の有無によって影響を受ける可能性が高いことが示されている。

COVID-19と2型炎症の関係

■ アンジオテンシン変換酵素2（ACE2）受容体は、SARS-CoV-2スパイクタンパク質の結合ターゲットであり、膜貫通型プロテアーゼ、セリン2（TMPRSS2）によって促進されて細胞内に侵入する。

■ これらの分子は、2型炎症の影響を受けている可能性がある。

■ 興味深いことにアレルギー性鼻炎や喘息患者の鼻腔および気道上皮細胞におけるACE2の発現が2型サイトカインの発現と負の関係にあるのに対し、TMPRSS2の発現は正の関係にあることを示された 。

■ 喘息患者の気道上皮細胞をIL-13でex vivo処理すると、ACE2の発現が減少し、TMPRSS2の発現が増加する。

■ Jacksonらは、小児コホートにおいて、アレルゲン感作および2型バイオマーカー（呼気一酸化窒素、IgE、鼻腔内IL-13発現など）は、喘息の有無にかかわらず、鼻上皮におけるACE2発現と逆相関することを示した；成人コホートでは、関連するアレルゲンへの曝露後、ACE2発現が低下した。

■ しかし、非アレルギー型喘息の人ではACE2発現の低下は見られず、IL-13を介した炎症やアレルギーを持つ人に限って保護効果があることが示唆された。

■ 2型喘息のバイオマーカーとしてよく用いられる好酸球は、病原体に対する免疫に役割があることが知られている。

■ COVID-19に罹患した際に好酸球が少ないと、転帰が悪くなったり、病気が重症化したりすることを示しているのかもしれない。

■ おそらく、IL-6、IL-1β、TNF-αで特徴づけられる重症のサイトカインストームや炎症の亢進に関係していると考えられる。

■ 前述のマウントサイナイ大学の研究では、血中好酸球が200個/μL以上の患者は、喘息の有無にかかわらず、死亡率が低かった。

鼻噴霧、吸入、全身性ステロイドの影響

■ 喘息やアトピーの患者のほとんどは、全員とは言わないまでも、何らかの副腎皮質ステロイドで治療を受けている。

■ ステロイドは、保護作用のある2型炎症を含む炎症を抑制するため、パンデミックに直面した際にこれらの治療薬の安全性を懸念する声もある。

■ しかし、データによれば、中等症から重症のCOVID-19の治療戦略として、局所および全身性のステロイドは、その抗炎症作用によって実際に効果を示す可能性がある。

■ そしてステロイドを鼻腔内や吸入で投与することは、COVID-19に対する他の保護効果があるかもしれない。

■ 例えば、吸入ステロイドを使用している喘息患者では、喀痰細胞で発現するACE2量が、ステロイドを使用していない喘息患者のレベルよりも低いことが示されている。

■ この仮説を裏付ける臨床的証拠として、Straussらは、Cleveland Clinic COVID-19 Research Registryにおいて、感染が確認された成人患者のうち、入院前の鼻噴霧ステロイドの使用が、入院、集中治療室への入室、院内死亡のリスクの低下と関連していることを確認している。

■ これらの知見は、アレルギー性鼻炎が証明されている患者や吸入ステロイドを使用している患者を除外した感度分析でも再現された。

■ 前述のInternational Severe Acute Respiratory and Emerging Infection Consortium World Health Organization Clinical Characterisation Protocol United Kingdomの研究では、COVID-19で入院した患者の死亡率を保護する可能性として、吸入ステロイドの使用が確認された。

■ 吸入ステロイドと全身性ステロイドに関する介入研究として、最適な投与量、時期、治療期間、期待される効果についてはまだ結論が出ていない。

■ さらに、シクレソニドとモメタゾンは、SARS-CoV-2のin vitro複製を阻害することが示されており9、COVID-19疾患の予防や治療としてステロイドを使用することには、さらなる治療効果が期待できる。

■ これらのステロイド剤やその他のステロイド製剤の効果を定量化するためには、臨床試験が必要である。

生物製剤の影響

■Adir氏らは、イスラエル最大の医療機関であるClalit Health Servicesで、2020年3月から12月にSARS-CoV-2 PCR検査を受けたすべての成人喘息患者（N＝8242）を特定し、80,602人の患者のデータを発表した。

■ このコホートでは、2型炎症の経路を標的とする喘息生物学的製剤の使用も、全身性ステロイドの使用も、感染リスクの上昇とは関連していなかった。

■ しかし、全身性ステロイドの使用は、中等症から重症のCOVID-19または全死亡のリスク増加と関連していた。

結論

■ 喘息とアレルギー体質のある患者が、SARS-CoV-2に感染して症候性疾患、重症疾患、死亡に至るリスクはまだ確定していないが、現在のデータは、吸入ステロイドを含む通常の喘息治療が、実際には有害な転帰に対して保護的であるかもしれないという考えを支持している（図1）。

総説より引用。図1。

■ ここで紹介したデータは、研究デザインに関するさまざまな制限のため、決定的なものとは言えない。

■ しかし、アレルギー性炎症、ステロイド、COVID-19病に関連する経路の関係から、ウイルス受容体のダウンレギュレーション、ウイルス複製の阻害、炎症の抑制が補完的に行われていると考えられる。

■ 現在進行中のウイルスを用いた研究では、IFN-γなどの非2型炎症の影響を含め、これらの関係がさらに解明されるだろう。

■ 複数の民族間でのリスク、治療中の喘息患者へのワクチン接種の有効性、喘息用生物製剤の潜在的なメリットやリスク、重症の喘息患者のリスク軽減戦略などを慎重に評価するためには、さらなる研究が必要である。

まだわかっていないことも多いようだが、2型炎症は新型コロナの重症化を低減し、局所的なステロイド剤は、悪化を予防する可能性がある。

■ 現在までの報告では、喘息とアレルギーと新型コロナの関係を確定することは難しいですが、2型炎症と吸入ステロイドを含む一般的な喘息治療はは新型コロナの重症化を予防する可能性があるといえます。