Seymour SM, et al. Inhaled Corticosteroids and LABAs - Removal of the FDA's Boxed Warning. The New England journal of medicine 2018; 378(26): 2461-3.
LABAのリスクを調査した報告と、FDAの枠組み警告がはずされたというテーマの2つ目の記事。
で、吸入ステロイド単独と比較して、LABAを追加した群での重大なリスクに有意差はないという結果でした。
もちろん、「完全に」払拭できたかというと難しいけど、まずは一安心といったところかな。
もともと、まれな副作用をみる研究は症例集積研究などで行われることが多くて、これらの検討はランダム化比較試験では規模を大きくして行っていたから、よく遂行できたなあと感心したものだ。
僕はランダム化比較試験を実際に実施したことがあるから、その大変さをよく理解しているつもりだよ。
でも、今回の経緯ってわかりにくいんだけど、、、
そうだね。今回のFDAがLABAに対して枠組み警告を発した経緯、そしてそれを外した経緯に関して、NEJMに説明されているので、一緒に見てみようか。
LABAの安全性試験が指示された経緯と、枠組み警告が外された経緯。
LABAの安全性試験が要求された経緯
■ 長い間、喘息患者に対する長時間作動性βアゴニスト（long-acting beta-agonists; LABAs）の使用に伴うリスクは不確実だった。
■ 一部の医療従事者は、これらの製品に関する重要な安全性情報を集めるための大規模臨床試験を実施することを推奨した。
■ 2017年12月、食品医薬品局（Food and Drug Administration;FDA）は、製造業者に要求した、最近完了した大規模安全性試験の結果に基づき、吸入ステロイド薬とLABAを含む併用薬についてのボックス(枠組み)警告をはずした。
■ ボックス警告の解除は一般的ではないが、FDAでは、委任した試験から生成されたデータは、この規制措置を支持していると考えている。
■ この知見はまた、喘息患者を治療する臨床医のための知識の基礎を改善する。
■ LABAが喘息関連の入院、挿管、死亡を含む重大な有害なアウトカムと関連していたという知見に基づき、ボックス警告が当初、2003年に要求された。
■ Salmeterol Nationwide Surveillance Study (SNS)試験と、Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial,(SMART)試験は、LABAを吸入している患者が吸入ステロイドを必ずしも必要としていない時に実施された。
■ したがって、LABA（現在の標準治療と考えられる)と併用して吸入ステロイドを使用するかどうかは、重大な喘息アウトカムのリスクを軽減するかどうかは不明だった。
■ 結果として、FDAは、LABAsおよび併用製品についてのボックス警告を要求した。
■ LABAの使用に関して継続した懸念、特に小児における喘息関連の入院リスクがあり、2011年に、FDAは吸入ステロイド単剤と比較して併用製品の安全性を評価する臨床試験を行うことを製造業者に要求した。
実施された試験
■ 成人と12歳以上の青年に対し4試験、4歳～11歳で1試験、計5試験が必要とされた。
■ ランダム化二重盲検化試験で、6ヶ月間継続された。
■ 登録された患者は、過去12ヶ月間に少なくとも1回の喘息増悪の病歴を有し、さらに悪化する危険性があるものの、不安定もしくは生命を脅かすような喘息はないと考えられた。
■ プライマリな安全性エンドポイントは、喘息関連の死亡、挿管、入院を含む重大な喘息アウトカムだった。
■ 個々の成人および青年に対する試験は非劣性の試験デザインだった。
■ サンプルサイズである11,700人は、各試験におけるリスクの増加を排除するために90％のパワーを提供した。
■ これらの試験では、共同でかつ独立した運営、裁定、データモニタリング委員会を共有し、結果を組み合わせることができ、喘息に関連する死亡や挿管などの稀な事象の発生率を評価することができた。
■ 小児に対する試験は、成人および青年に対する試験と同様の試験デザインであり、同じプライマリエンドポイントを有していた。
■ サンプルサイズは6200であり、リスクの2.7倍の増加を除外するために90％のパワーを提供した。
■ 独立した盲検化裁定委員会は、問題の有害事象が喘息に関連する可能性が高いかどうかを判断した。
■ 米国ではノバルティスがフマル酸ホルモテロール（Foradil Aerolizer）の販売を中止した（NCT01462344、NCT01475721、NCT01471340、NCT01444430、NCT01845025）の成人および青年に対する試験の1つが早期に中止された。
■ 完了した各試験は、あらかじめ特定された目的に対処しており、喘息関連死、挿管、入院のエンドポイントに関し、吸入ステロイド単独に対する併用製品の非劣性を実証した。
イベントの多くは喘息関連の入院であった。
実施された試験の結果
■ 全体で5件の挿管と死亡があった。
■ 我々は、成人と青年の3試験のデータを結合した（小児に対する試験のデータを含まないことを選択した; これらの結果は、この年齢群の特定の懸念に対応するため、別々に分析された）。
■ これらのデータを結合するという本来の目的は、死亡率と挿管率を評価することだったが、イベント数が少なかったため、複合エンドポイントに焦点を当てた。
■ 我々の解析では、吸入ステロイド単独群と比較し、吸入ステロイド＋LABAを含む併用製品に関連する重篤な喘息関連事象のリスクには有意な増加は見られなかった（ハザード比1.10,95％信頼区間[CI]、0.85-1.44） 。
■ その結果は、米国の黒人（ハザード比 0.95; 95％CI 0.48〜1.90）、女性（ハザード比 1.18; 95％CI 0.86〜1.61）、65歳以上 （ハザード比0.85; 95％CI 0.45〜1.60）が含まれた。
■ 有効性も評価した。
■ 主な有効性の尺度は、喘息の増悪率であり、少なくとも3日間の全身性ステロイドの使用が必要な喘息増悪、入院、全身性ステロイドの使用を伴う救急受診と定義された。
■ 成人や青年期における各試験では、吸入ステロイド単独で治療された患者と比較し、併用製品で治療された患者における喘息増悪の有意な減少が示された。
■ 喘息増悪の多くは、入院や救急診療ではなく、全身ステロイドが必要となる増悪だった。
■ 個々の試験は全て主要な安全性の目標に対処しており、各試験間で結果は一致した。
■ さらに、全身性ステロイドを必要とする喘息増悪の低下は、併用製品に関連する有益性を示した。
FDAのボックス(枠組み)警告が外された経緯
■ この強く一貫したエビデンスに基づき、FDAの諮問委員会を開催することなく、すみやかにボックス警告を削除することを選択した。
■ 確かに、これらの試験の結果が、LABAの安全性に関するすべての疑問に答えることはできない。
■ いくらかの不確実性は残っており、吸入ステロイド単独群と比較して吸入コルチコステロイド＋LABA併用製品に関連するリスクの増加はないと結論づけることはできない。
■ この試験では、併用療法が全身性ステロイドの投与を必要とする悪化の割合を減少させることが判明したが、いずれも喘息関連の入院の減少を示さなかった。
■ 生命にかかわる喘息を患っているひとは、安全性や倫理的な懸念から除外されたため、この結果がそれらの患者にも一般化できるかどうかは不明である4
■ 最後に、小児試験がプライマリな安全性目標を満たしていたが、実行可能性の理由から、非劣勢としてのマージンは理想よりも大きかった。
■ これらの不確実性と限界もあるものの、この試験は安全性の情報を提供し、併用療法に関連する追加の利点を実証した。
■ これらの試験から得られたデータに基づく結論は、併用療法に関連する重篤な喘息関連事象のリスクが、吸入ステロイド単独と比較して有意に増加しないことである。
■ 併用製品からのボックス警告を解除するというFDAの決定は、FDAが要求する試験からのデータの評価に基づいた。
■ 大規模な安全性試験のためのFDAの命令は、科学と患者の福祉を前提とし、医療従事者の知識と患者の治療を改善するための重要な安全性の問題に答える目的で確立されるべきである。
■ 製品ラベルからボックス警告を解除することは一般的なことではないが、この場合のエビデンスは決定的なものだった。
結局、何がわかった？
✅LABAに対する枠組み警告は、SNS試験やSMART試験の結果をうけて発表された。
✅2011年、FDAは各製薬会社にLABAの安全性を検討する試験を指示した。
✅結果として、吸入ステロイド単独群と比較し、吸入ステロイド＋LABAを含む併用製品に関連する重篤な喘息関連事象のリスクには有意な増加は見られなかった（ハザード比1.10,95％信頼区間[CI]、0.85-1.44）。
✅この結果を受けて、FDAからのLABAに対する枠組み警告は外された。
枠組み警告が外されるのは稀だそうです。
■ 枠組み警告はFDAが発するアラートの中でも上位であり、簡単には外されないようですが、今回その解除がトピックと言えましょう。
■ とりあえずは、安心してLABAを使うことができそうですね。もちろん、すべての条件ではありませんし、必要な例を選択する努力は要します。
今日のまとめ！
✅吸入ステロイドに追加したLABAは、重大なリスクをあげないことが大規模ランダム化比較試験で明らかとなり、FDAからの枠組み警告も外された。
