アトピー性皮膚炎の最新の総論の全訳の２回目です。タイトジャンクションとフィラグリンがテーマ。
■ さて、最近アレルギー学のトップジャーナルに掲載されたアトピー性皮膚炎の最新の総論を全訳するという試みの２回目です。
■ 1回目は抄録とイントロダクションが中心でした。
■ うーん、今回のシリーズは、自分としてはすごく勉強になるレビューだけど、あまり一般受けはしないだろうなあ。明日は、普通の論文紹介を１回挟んで、また再開します。
Czarnowicki T, et al. Novel concepts of prevention and treatment of atopic dermatitis through barrier and immune manipulations with implications for the atopic march. J Allergy Clin Immunol 2017; 139:1723-34.
アトピー性皮膚炎のバリア機能に関する、基本的な病態。タイトジャンクションとフィラグリン。
タイトジャンクション
■ タイトジャンクション（TJs）は、ケラチノサイトを接着する際に重要なタンパク質である、角質層(SC)下の第2層でバリアを形成する。
■ 特にフィラグリン（FLG）突然変異の準備をする際に、AD患者は、TJタンパク質の欠損を示す。
■ クローディン1、8、23とそれらの遺伝子発現を含むいくつかのTJタンパク質は、AD患者の表皮（おそらくTh2サイトカインレベルに負の相関がある）でダウンレギュレーションされる。障害を受けたTJは、皮膚のpHを乱すことによって表皮内の脂質およびFLGプロセッシングに影響を及ぼす。
フィラグリン(FLG)は、複雑な表皮分化の鍵となるコンポーネントである
■ 複雑な表皮分化は、コード化loricrin、involucrin、FLG、small proline-rich proteins、S100タンパク質、late cornified envelope proteinsを含む角化膜（CE）の形成に関係する、主要な最終分化タンパク質をエンコーディングする染色体1q21上にある70以上の遺伝子のクラスターである。
■ この複合体によりエンコードされるタンパク質は、CEの完全状態を維持するために、機能的な共通部分を持つ。FLG（フィラメント集合性タンパク質）は、SCの主要構造蛋白質である。
■ 多数のプロテアーゼやセリン蛋白質分解酵素インヒビターLEKTIは、プロフィラグリンをFLGに加工するために関与している。
■ 角化層で産生されるFLG分解産物は、天然保湿因子のコンポーネントであり、皮膚の水分保持、pH維持、バリア透過性、微生物防御のために不可欠である。
■ FLG遺伝子の機能喪失型変異は、ADのために最も一般的な遺伝的素因である。変化したpHと増加した細菌増殖に加え、水分を保持するSCの機能低下と障害されたCEは、アレルゲンや刺激物侵入が高くなり、ADの発症に関与する。
■ FLG欠損は、より早期の発症、重症度の増加、アレルゲン感作とや易感染性の増加と関連している。
■ FLG突然変異は、アレルゲン感作の増加と関連している; 例えば、FLG突然変異はADに続発した喘息と関連し、環境アレルゲンと抗原提示細胞（APC）との相互作用がさらなるアレルギー感作、Th2活性化、IgEスイッチングの必要条件であることが示唆されている。
■ さらにまた、天然保湿因子低値とTEWLの増加は、FLG突然変異を持つAD患者で観察された。
■ これまでのデータは、FLG発現はアップレギュレーションすることを示している。しかし、FLG補充療法を開発するためには、多くの障害を解決しなければならない。
■ Otsukaらは、ケラチノサイト培養物(ヒト皮膚相当物)、において、FLG発現をアップレギュレートした生理活性合成物（JTC801）を確認し、経口的にマウスを治療してAD様皮膚炎症の発症を減少させた。さらに、他のFLG補充療法も示されている。
■ Amanoらは、皮膚乾燥マウス・モデルに対するヤヌス・キナーゼ抑制薬(JTE-052)の外用がトランスデューサシグナルとtranscription3活性を抑制を通して皮膚バリア機能を改善し、分化タンパク質（例えばFLG）のレベルを増加させることを示した。また、食事の介入は、マウスADモデルのFLG表現を増加させることが示された。
■ 細胞貫通性ペプチド関連の加工されたFLGモノマーは、培養細胞とマウスで有望な結果を示した。
■ ヒトにおけるADに対するこれらの合成物の薬効は、まだ確定していない。
■ 病変部および非病変部のAD皮膚は、FLG（特にFLG突然変異）の発現レベルが低値であることが示された。しかし、AD有病率が高いにもかかわらず、FLG突然変異はAD患者の10%～40%しか認められず、アフリカではまれである。FLG突然変異キャリアの約40%はADを一度も発症せず、FLG突然変異を持つAD小児の大部分はアウトグローする。
■ 我々は、前6ヵ月間にADを発症した生後3ヵ月～5歳の中等症から重症AD小児19人の皮膚プロフィールの特徴を確認した。そして、AD罹病期間が少ないにもかかわらず、AD患者の病変部もしくは非病変部の皮膚が成人対照に比較して、匹敵もしくは過形成性となっていることを示した。興味深いことに、FLG発現は、健常な小児または乾癬の成人の皮膚における発現と同様に、病変部または非病変部皮膚のいずれにおいても連続的であり、増加した。
■ これらの知見は、ADの扇動者と全体のアトピーマーチなど、FLGの概念に挑戦している。このように、FLG発現の調整は、ハイリスクAD児におけるAD発症の防止に限られた価値を持つ可能性がある。
■ さらに、増加した抗菌ペプチド（AMP）発現は、小児ADD皮膚を特徴づける。このように、付加的なバリア・コンポーネント（例えば、脂質とTJs）は、機能的なバリア異常に関係している可能性があり、生後早期のAD患者のTEWLを増加させた。
■ バリア変化が成人AD患者で確立されたにもかかわらず、小児では更なる研究が必要である。皮膚バリアは複雑な構造物であり、そのコンポーネント（付加的な遺伝性バリア異常に関する詳しい説明と同様）のより詳細な説明はElias ＆ WakefieldとEgawa ＆ Kabashimaによって最近レビューされた。
次回は、第3回として環境因子や微生物の関与に関してお話しします。
結局、何がわかった？
✅皮膚バリア昨日に関する、タイトジャンクションとフィラグリンの機能に関して述べられており、フィラグリン機能の増強に関する展望に関しても言及された。
