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ゾレアを妊娠中のマウスにゾレア(抗IgE抗体)を注射すると、仔マウスのアレルギー発症に影響するか?

■ 抗IgE抗体を母マウスに投与すると、仔マウスのIgE産生に影響するかの第2回です。

■ 基礎の論文ではありますが、結論は簡潔です。

 

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Morita H, et al. IgE-class-specific immunosuppression in offspring by administration of anti-IgE to pregnant mice. J Allergy Clin Immunol 2018.[Epub ahead of print]

結果

妊娠しているC57BL / 6マウスに抗IgEを投与した場合、免疫化された抗原(OVA)に対する特異的IgE抗体の産生は、PND44で注射された仔マウスでさえ抑制された(図2A)。

■ BALB / cマウスでは、PND2で注射された仔マウスに抑制が見られたが、それ以降の日齢では見られなかった(図2C)。

■ しかし、仔マウスからの血清OVA特異的IgGクラス抗体価(図2,B及びD)ならびに脾臓細胞からのIL-4、IL-13、IL-17、IFN-γのようなサイトカインの産生(図E1参照)は変わらなかった。

■ 両系統の仔マウスにおいて、食物アレルギーモデルにおける抗原負荷に関連した症状は、治療によって改善された(オンラインレポジトリ図E2参照)。

■ しかしながら、この改善は成体マウスでは明確には観察されなかった、おそらくそれらはIgG(非IgE)の介在したアレルギー反応を発症したためである。

 

考察

■ ヒトにおいて、抗IgE抗体であるオマリズマブは、おそらく近位ドメインでは膜結合型IgE受容体(mIgE)への結合によって引き起こされるアポトーシスによって、in vitroにおけるIL - 4やCD40Lで刺激されたB細胞によるIgE産生を減少させることが示されている。

■ 周産期におけるIgE抗体価は非常に低いままであるため、胎児免疫系における抗IgEの唯一の標的はmIgE + B細胞であると考えられ、それらはin vivoではほとんど検出されない。

■ しかしながら、成人では、抗IgE分子は主に遊離IgEまたは低親和性受容体CD23に結合したIgEに作用すると考えられている。

■ これは、抗IgEが、試験開始時の低いIgEをもつ新生児マウスにおいてIgE産生に対する著しい阻害効果を発揮した理由の1つであり得る。

■ そこで、ナイーブC57BL / 6およびBALB / cマウスの各PNDで血清総IgE抗体価を測定した。

■ 予想通り、血清IgE反応性の低いC57BL / 6では、総血清IgE抗体価はPND30まで検出不可能なままだった。

■ しかし、IgE反応性の高いBALB / cでは、PND16以降のヒト血清平均値(100-200 ng / mL)よりも平均値が高かった(この記事のオンラインリポジトリ図E3参照)。

■ これは、抗IgEの効果の持続期間に関して2系統で見られた対照的な結果を説明するかもしれない(オンラインリポジトリの図E4参照)。

■ 抗IgE療法は、IgE反応性の高い群におけるIgEの反応性を効率的に抑制しないと推測するかもしれない。

■ しかし、ヒトの乳児期の総IgE抗体価は非常に低いままである。

■ 3つの独立した実験で同様の結果が一貫して得られたが、C57BL / 6マウスでは抗IgE抗体の阻止効果がPND 44まで続いたことに驚いた。

■ メカニズムは明らかではないが、可能性のある説明のひとつは、IgE濃度が非常に低い場合、抗IgE抗体が低い濃度でもmIgE + B細胞に作用する可能性があるということである。

■ また、新生児期におけるOVA特異的IgE抗体価は、他の状況における抗体価と比較してかなり高かった(図2)。

■ OVA特異的サイトカイン産生の結果はこの考えを十分に裏付けていなかったが、それは新生児期の間の2型免疫のアップレギュレーションによる可能性がある。

■ 母マウスが抗IgE抗体を投与された仔マウスと母マウスが対照アイソタイプを受けた仔マウスが同腹の仔マウスではなかったことを考えると、マイクロバイオームや遺伝的背景の可能性のある影響はさらなる研究で調査されるべきである。

■ とにかく、現在の結果を十分に理解するためには、メカニズムのさらなる調査が必要である。

■ しかしながら、喘息のある妊婦におけるオマリズマブの使用が、その母親とその小児の両方にとって安全であると報告されているため、ヒトの臨床試験を優先すべきであると考えている。

■ アレルギー疾患に対するハイリスクである母を対象とするランダム化比較試験は、将来必要かもしれない。

■ しかし、当面のところ、我々の仮説は、重症喘息の妊婦とその児を対象としたコホート研究により、プライマリアウトカムと児のIgE抗体獲得として、オマリズマブ治療を受けた母親を曝露群として設定することによって検証できるかもしれない

■ 結論として、妊娠中のマウスに抗IgE抗体を投与すると、仔マウスにIgEクラス特異的な免疫抑制が起こり、試験開始時のIgE抗体価が低いC57BL / 6マウスでは、少なくとも生後9週間までその効果が持続した。

■ アレルギーの一次予防を目的とした、妊婦への抗IgE抗体の使用に関する今後の臨床試験が期待される。

 

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結局、何がわかった?

 ✅ 母マウスに抗IgE抗体(ゾレアそのものではない)を投与すると、仔マウスのIgE産生が抑制された。

 

今後、ヒトにおけるアレルギー発症予防の切り札になるかもしれません。

■ 抗IgE抗体であるゾレアは高価な薬ではあります。

■ しかし妊娠中のゾレアの使用はこれまでも人間でも行われており、今後さらに安全性が確認されればアレルギー発症予防の切り札になってくるのかもしれません。

 

今日のまとめ!

 ✅ まだまだ検討すべき点が多いが、妊娠中の抗IgE抗体が今後のアレルギー発症予防の切り札になるかもしれない。

 

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