以下、論文紹介と解説です。
Venkataramani V, Winkler F. Cognitive Deficits in Long Covid-19. New England Journal of Medicine. 2022;387(19):1813-1815.
ロングコビットの病型の一つ、『ブレイン・フォグ』のメカニズムを検討したCellへ報告されたFernández-Castañedaらの研究を論評した。
ロングコビットの病型の一つ、『ブレイン・フォグ』。
■ 感染症から回復した患者の中には、一過性の、あるいは持続的な認知機能障害を報告する者がいる。
■ SARS-CoV-2に感染した患者の多くは、軽症患者を含め、注意力、実行能力、言語、処理速度、記憶力の障害といった、『ブレイン・フォグ』と総称される症状を訴える。
■ この認知機能障害は、不安、うつ、睡眠障害、疲労の増加とともに、Covid-19感染後の病的状態（「ロングコビッド」とも呼ばれる）に大きく寄与している。
最近、Cellにブレイン・フォグのメカニズムを検討した報告がなされた。
■ それにもかかわらず、Covidに関連するブレイン・フォグは、患者の神経認知の長期データがほとんど得られないため、個々の患者において診断し、症状の他の理由と分離することが困難である。
■ 一般に医師は、Covid罹患後のブレイン・フォグのように、病理生物学的な概念や特定の患者における疾患の測定ができない限り、ある症状を器質的疾患として受け入れることに抵抗がある。
■ そして最近、Fernández-Castañedaらによって報告された研究結果は、この後遺症に対する理解に大きな影響を与えるか可能性がある。
■ 研究者らは、マウスモデルを用いて、SARS-CoV-2の軽度の呼吸器感染が、多系統の神経細胞の制御異常を生じ、神経炎症とその後の脳障害を引き起こす可能性を検討した（図1）。
論文から引用。
新型コロナをモデル化したマウスを作成し、神経の炎症を確認した。
■ SARS-CoV-2のウイルス侵入受容体（ヒトではACE2）を気管と肺に発現させたマウスにSARS-CoV-2を経鼻投与し、軽度の呼吸器感染症をモデル化した。
■ 脳内にはSARS-CoV-2は検出されなかったが、脳脊髄液と血清中のケモカインレベルの上昇という神経炎症の兆候が見られ、それぞれあきらかな時間的な経過をたどった。
■ これらの変化は、皮質下や海馬の白質領域（灰白質ではない）でミクログリアの活性化を引き起こし、特定の神経細胞集団にはっきりした影響を及ぼした。
■ 注目すべきは、これらの知見が、死亡時にSARS-CoV-2感染が確認され、重症の肺障害がなかった少数の患者群において同様の結果によって裏付けられている点である。
新型コロナに感染したマウスは、少なくとも7週間はミエリンと有髄軸索が障害された。
■ ミクログリアは、中枢神経系に常駐するマクロファージ細胞である。
■ 神経細胞の発生過程で樹状突起やシナプスを除去することにより、中枢神経系の恒常性や神経細胞ネットワークの洗練に寄与しているが、このマウスモデルに見られるように、ミクログリアは活性化して神経毒性を持つ状態に移行することがある。
■ 皮質下白質では、ミクログリアの活性化はオリゴデンドロサイト前駆細胞と成熟オリゴデンドロサイトの両方の喪失と関連していた。
■ この喪失と一致して、感染開始後少なくとも7週間はミエリンと有髄軸索も喪失していた。
ミクログリアの活性化には、CCL11の上昇が関連しているようだった。
■ ミエリンは軸索を絶縁し、神経細胞の電気伝導の速度と軸索の代謝に重要である。
■ 髄鞘のある軸索が失われると、神経細胞のネットワークの構造と機能が損なわれる。
■ 海馬では、ミクログリアの活性化が神経新生の抑制と関連しており、このことが患者における記憶形成の障害を説明している可能性がある。
■ ミクログリアの活性化は、C-C motif chemokine 11 (CCL11).と呼ばれる分子の持続的な上昇によって媒介されているようだった。
老化や神経新生の阻害と関連しているケモカインCCL11は、ロングコビットの患者の血清中でも上昇している。
■ CCL11は、老化や神経新生の阻害と関連している。
■ CCL11をマウスに腹腔内注射すると、海馬のミクログリアが活性化されたが、皮質下白質ではミクログリアが活性化されなかった。
■ これらの知見と一致するように、Long Covidがあり認知障害がある人は、認知症状のないLong Covidのある人に比べて、血清CCL11の濃度が高かった。
■ 患者はマウスと同様に軽症で、ワクチンが利用できるようになる前に感染したが、その数は少なかった（認知障害を持つ者が48人、持たない者が15人）。
■ CCL11が海馬のミクログリア活性化と神経新生を抑制する効果は、脳回路に特異的なケモカインやサイトカインの効果をさらに探求し、Long Covidの神経学的および精神医学的症状を研究、予防、治療する枠組みを提供する可能性を示唆している。
■ Fernández-Castañedaらの発見は、がん治療後4やH1N1インフルエンザ感染後に起こる認知障害症候群と病理生物学的な類似性を持っている。
■ (研究者らは、マウスモデルでH1N1感染後にケモカインやサイトカインレベルの上昇と海馬の神経新生が損なわれることの間に時間的な相関があることも発見した)。
活性化したミクログリアを抑制することは可能か？
■ これらの知見は、Covidによるブレイン・フォグの治療につながるのだろうか？
■ 活性化したミクログリアを標的とするいくつかの薬剤が、認知機能障害のメカニズム的に類似した症候群の前臨床モデルでテストされている。
■ CSF1受容体の阻害剤であるペキシダーチニブは、症状のある腱鞘炎性巨細胞腫の治療薬として食品医薬品局から承認されており、ミクログリアを枯渇させることができる。
■ ある種の非ステロイド性抗炎症剤とテトラサイクリン系薬剤は、ミクログリアを抑制する可能性がある。
■ Fernández-Castañeda氏らの研究から得られた知見は、Covidに関連したブレイン・フォグを治療するためのミクログリア調節剤の試験を支持するものである。
■ CCL11のようなミクログリア活性化の上流調節因子を標的とした研究も有益であろう。
CCL11は、マーカーとして有用か？
■ この研究はまた、CCL11がバイオマーカーの候補であることを示唆している。
■ この知見が今後の研究によって検証されれば、血漿または脳脊髄液中のCCL11により、Covid関連の認知機能障害を持つ患者を特定できる可能性がある。
■ また、CCL11の分析は、Covidに対するワクチン接種がブレイン・フォグ関連の変化に及ぼす影響を研究するために使用できる可能性がある。
■ しかし、小規模の患者群しか研究されておらず、患者の性別や自己免疫疾患の既往歴などの要因がCCL11に影響を及ぼす可能性があるため、交絡因子の変数を除外し、バイオマーカーとしてのCCL11をさらに実証するためには、大規模コホートの臨床試験が必要である。
■ ブレイン・フォグのある人とない人では、CCL11がかなり重複しているので、他のサイトカインやケモカインのプロファイルを含めるか、脳脊髄液中のCCL11レベルに焦点を絞ると、特異度が上がるかもしれない。
この知見には、留意点もある。
■ ただし、Fernández-Castañedaらは、SARS-CoV-2の最も初期の株（オリジナルのWuhan-Hu-1株またはUSA-WA1/2020として知られている）を使用していることに留意すべきである。
■ さらに、著者ら自身が述べているように、アストロサイトのような他の細胞型のCovid関連ブレインフォグへの寄与は相当なものである可能性がある。
■ 最後に、マウスはヒトではないので、これらの知見は、より多くの患者を含む研究での再現性をしっかりと検証する必要があるという、通常の警告がある。
■ Covid罹患中・罹患後の脳機能障害や損傷パターンに関する知見は、特にヒトの神経変性疾患における変化と類似していることから、憂慮すべきだが、Fernández-Castañedaの報告のようなトランスレーショナルスタディが、正確な診断と治療への道筋を示す可能性がある。
※サブタイトルは管理人が挿入。
新型コロナは、軽症としても脳神経を障害し、ブレイン・フォグをひき起こす可能性がある。
■ このブレイン・フォグの病態の一端がわかってきているといえるのかもしれません。
■ そして、Cellの原文には、インフルエンザによる軽症呼吸器感染では、（海馬の病理像は類似しているものの）新型コロナ後に見られる皮質下白質に対する持続的な影響はないと論じられています。
■ このレビューに記載されているように、マウスでなく人間でも見られるのか、そしてオミクロン株で同様の現象が起こるかどうかまだ十分判明しているとはいえません。
■ しかし、結局は予防をいかに行うかという観点がより注目されると言えましょう。
■ 予防接種を進めていくことは重要なのではないかとあらためて感じます。
基本的に医療者向けで、申し訳ありませんが、質問には基本的にお答えしておりません。
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